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[文献]硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的作用研究进展 |纪(3)
其次,HPSE 与 HSPG 的脱落( shedding) 之间有 着密切关系,特别是 SDC1. SDC1 是一种与 GBM 预 后相关的蛋白聚糖. 在脱落酶( sheddases) 的作用下, SDC1 会从细胞表面脱落,使其所连接的信号蛋白从 原始表达细胞转移到其他细胞[43] ,从而将自分泌的 信号通路转变为旁分泌[44] .
另外,HPSE 和 SULF2 还能够调控 HSPG 在细胞表面的表达,由此促进 HS 依赖的信号传导. 如SULF2 能通过上调细胞表面蛋白聚糖 3 的水平激活Wnt 信号通路,从而促进 Wnt?Frz 复合体的形成,增强 Wnt?β?连环素信号通路[42] . 同样,HPSE 也能通过促进细胞表面 HSPG 的表达增强 FGF2、Wnt 和 FGF 等信号通路的传导[28,30,45] .
最新研究显示,HPSE 还能激活肿瘤细胞外泌体 的形成. 肿瘤细胞外泌体是与脂膜相连的细胞外囊 泡,它能够促进肿瘤细胞和周围细胞的联系,帮助修 饰肿瘤微环境,从而促进肿瘤的生长和播散[46] . 另有 研究发现,给予 GL261 小鼠 GBM 细胞重组 HPSE (recombinant HPSE, rHPSE)能够增强肿瘤细胞聚集 和生存能力,而给予其 HPSE 抑制剂 PG545 处理则 会减弱 GBM 的生长和繁殖[47] . 与野生型小鼠相比, GBM 在 HPSE 转基因小鼠中生长更快,而在 HPSE 基因敲除小鼠中生长更慢,提示 HPSE 的水平决定 GBM 的成瘤能力. 而 HPSE 基因敲除小鼠脑肿瘤周 围的胶质瘢痕比野生型小鼠脑内的要薄,说明 HPSE 的缺乏可能会影响宿主脑内星形胶质细胞和小胶质 细胞迁移到肿瘤微环境的能力[5] .
2.3 HSPG 是 GBM 潜在的诊断及判断预后的生物 标记物
已有研究显示,HSPG 可以作为血液中的生物标记物. Kundu 等[5] 通过对 182 例患者的观察以及 含有不同数量 HPSE 的小鼠模型的研究发现,HPSE 在各级胶质瘤中的表达都比在正常脑组织中的高,其 中,高级别肿瘤相对于低级别肿瘤表达高. 此外, HPSE 蛋白表达低(<75%)的患者>75%),HPSE 表达最低的人 群生存率最高.
如上文所述,HSPG 的核心蛋白 SDCs 在细胞信号传导中起到了重要的作用. 值得注意的是,脱落SDC 的胞外域可以在血浆或血清样本中被检测到,因此可以将其作为检测肿瘤恶性程度的生物标记物[7] .
另外,可以利用细胞表面 SDCs 的水平来判断 GBM患者的预后. Xu 等[48] 从基因和蛋白水平上分析了116 例胶质瘤患者 SDC1 的表达,并且比较了其表达与肿瘤级别和患者预后的关系.结果证明高 SDC1 蛋白水平是胶质瘤患者预后较差的一个独立判断 指标[48] .
3.研究现状与展望
HSPG 及其修饰酶是肿瘤微环境中重要的信号调控分子. HSPG 能够与受体竞争相关蛋白配体,抑 制信号传播,或者作为共同受体促进信号的传递,从 而调控相关的细胞信号通路,并调节肿瘤细胞的增 殖、迁移和粘附. 此外,它还能通过对 VEGF 相关信号 通路的调控,介导肿瘤中的血管形成. HSPG 的修饰 酶(HPSE 和 SULF)可通过修饰 HSPG 的 HS 链来影 响肿瘤微环境中的信号通路,并调控 HSPG 在细胞表 面的表达,促进信号的传导. HPSE 还可以促进 SDC1 从细胞表面的脱落和激活肿瘤外泌体的形成. HPSE 与 SULF 能够促进 GBM 中多种 RTK 信号通路的活 性,在肿瘤细胞的发展中起重要作用. 同时,HSPG 的 核心蛋白也能够作为酶底物与细胞膜相连,从而介导 细胞信号的传播.
HSPG 在 GBM 肿瘤微环境中重要的信号调控作 用提示我们其作为 GBM 治疗靶点的可行性. 通过 HSPG,可以调控与肿瘤相关的下游信号通路,从而抑 制肿瘤的发生.此外,HSPG 及其修饰酶在前神经元 型和间质性 GBM 中表达的显著不同,说明 HSPG 具 有该肿瘤亚型特异性. 因此,可将其作为 GBM 不同 亚型的潜在治疗靶点.前文提到的 PG545 就是一种 能抑制 GL261 肿瘤生长的 HPSE 抑制物,与之相似, SULF2 抑制剂 OKN?007 能显著降低 GL261 小鼠胶质 瘤模型中 VEGFR?2 的水平,从而减少肿瘤血管的生 成. SST0001 也是一种 HPSE 抑制剂,目前正处于多 发性骨髓瘤的临床I期实验中[49] . 此外,目前正处于胰腺癌的临床II期实验中的 HS 类似物 M402( 图 3) , 其临床前研究结果显示它可以抑制体内肿瘤细胞和 宿主细胞的功能,减少肿瘤中微血管的密度[50] . 诸多 HSPG 修饰酶抑制剂的临床前研究预示了其临床治 疗前景,有力证明了以 HSPG 为治疗靶点的可行性.
大量关于 GBM 相关分子研究的进展为我们提供 了基因靶向治疗的思路.HSPG 的实验室研究及临床前研究结果预示了其良好的靶向治疗前景.构建能 够反映 GBM 遗传异质性的模型,加深对 HSPG 在不 同亚型 GBM 中的功能和致病机制的认识,使其转化 到临床应用中,最终为 GBM 患者开展精准治疗提供 新策略.
文章来源:《航空航天医学杂志》 网址: http://www.hkhtyxzz.cn/zonghexinwen/2020/0819/448.html
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