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[文献]硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的作用研究进展 |纪(2)
HSPG 在调控针对肿瘤的免疫反应中也发挥着 重要作用.HSPG 的 HS 链结合 L 选择素后,能够稳定 白细胞的滚动,使其粘附于上皮. HSPG 还能将细胞 因子呈递给受体,比如巨噬细胞释放的 CXC 细胞因 子配体 8(CXC?chemokine ligand 8, CXCL8),从而激 活白细胞的整合蛋白,并促进更多稳定白细胞的粘 附. 此外,HSPG 还能通过结合激肽原( kininogen) 等 蛋白协助白细胞的跨内皮运动 (transendothelial migration),调控血管的渗透性[19] .
HSPG 相关酶在其生物学功能的发挥中也起到了重要作用. 如上所述,HSPG 由核心蛋白和 HS 链构 成. HS 链由以重复双糖为单位的碳水化合物链组 成,经过广泛的转录后修饰才能实现调控细胞信号传 导的功能. 其中,葡萄糖胺 6O 的硫酸化是 HSPG 与 生长因子结合以及介导组织正常发育的重要决定因 素[20-21] . 细胞外的硫酸酯酶 SULF1 和 SULF2,通过去 除 HS 链 6O 上的硫基和调控细胞外环境 HSPG 的蛋 白配体,可以激活众多关键的信号通路,包括 Wnt、 Shh 及 PDGF 信号通路等[14,22-24] .
另外,HPSE 还是一种重要的 HSPG 相关酶.它 是一种能够促进 HS 链片段生物活性的葡萄糖醛酸 糖苷酶. 白细胞需要 HPSE 的帮助来溶解内皮细胞基 底膜. 在溶解基底膜时,HPSE 可以释放 VEGF 和 FGF2 等一系列生长因子,这些生长因子最终会介导 血管生成和组织重构,引起慢性炎症反应[19] (图 2). 在对髓母细胞瘤( medulloblastoma) 病理机制的研究 中发现 HPSE 能够调控 Shh 和 Wnt 3 信号通路,而在 GBM 等多种恶性肿瘤中,HPSE 的水平均有所上调, 这说明 HPSE 的水平与肿瘤的形成和侵袭有关[25-26] .
除了 HSPG 相关酶,HSPG 的核心蛋白在细胞信 号传导中也起着重要作用.核心蛋白决定了蛋白聚 糖的定位,从而影响细胞内外的信号传导. 以粘结合 蛋白聚糖(syndecans, SDCs) 和磷脂酰肌醇聚糖 1 (phosphatidylinositol glycan, GPC?1)为例:SDCs 包含 一个连接细胞骨架蛋白的胞浆结构域,与细胞膜相 连,可以作为酶底物介导细胞信号传播[27] . 粘结合蛋 白多糖?1(syndecan?1, SDC1)是细胞表面 HSPG 核心 蛋白 SDCs 的一种,调控 SDC1 的表达水平能够改变 HGF?Met 和 Wnt 信号的传导,这说明 SDCs 在细胞信 号传导、细胞粘附和迁移中起重要作用[28-30] . 而 GPC?1 则是通过 GPI 与细胞膜连接. 在人类胰腺癌 中,GPC?1 的表达发生了减少或消失,从而减少了其 对 FGF2 和 HB?EGF 的作用,减弱了下游 MAPK 信号 及肿瘤增殖和血管生成因子,最终使体内肿瘤的生长 和转移受到抑制[31] .
2.HSPG 在 GBM 中的研究现状
2.1 HSPG 与肿瘤微环境
有研究表明,在肿瘤对TME 主要应激因素的适应反应中,HSPG 可能起到重要的作用. 由于失去控制的增殖与活性,恶性肿瘤细胞常有严重的缺氧和酸性应激,从而引起 TME 结构和功能的异常. GBM 细胞系 U87?MG 中,缺氧和酸中毒对 LDL 摄取的影响可被肝素有效的逆转. LDL 和VLDL能引起ERK1/2磷酸化,导致ERK/MAPK通路的激活,该激活在缺氧环境下更为显著,而在HSPG 缺陷细胞中,缺氧导致的 ERK1 / 2 磷酸化则被削弱[32] . 该研究结果证明缺氧时肿瘤细胞对脂蛋白的摄取高度依赖完整的 HSPG 表达和 HS 硫化 水平[33] .
此外,从肿瘤细胞表面脱落的 SDC1 与血管内皮 生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 的结合能够促进内皮的侵袭和血管形成[34] . 对小鼠 内皮细胞进行条件性敲除实验使 HSPG 成分减少,肿 瘤中 FGF2 和 VEGF 信号的传导将随之降低,而小鼠 体内肿瘤的血管形成也将减少[35] . 有趣的是,在这些 被敲除了基因的小鼠正常发育的组织中,血管的形成 并未受到影响,这提示我们可通过肿瘤组织与正常组 织中蛋白聚糖的不同,特异性地抑制肿瘤的血管形成 而不损伤正常组织的血管[34] .
2.2 HSPG 的修饰酶与肿瘤微环境
HPSE、SULF1 以及 SULF2 已经被证明可以通过其酶修饰作用影响 一系列介导肿瘤生长和进展的蛋白. 这三种酶通过 以下信号通路发挥其作用.
首先,HPSE 和 SULF 通过修饰 HSPG 的 HS 链来改变 HSPG 相关的信号分子及其受体[7] . HPSE 对 HS 链的切除作用能够增加 VEGF 和 FGF2 等信号分 子的溶解度,从而促进一系列促肿瘤生长的信号通 路,如血管形成、细胞增殖和侵袭等,并可抑制肿瘤的 凋亡和转移[7,34,36] . 而 SULF1 和 SULF2 对肿瘤的作 用相反,其通过降低 FGF2,VEGF,双调蛋白( amphi? regulin) ,HB?EGF 和 HGF 等信号蛋白对血管内皮 HS 的亲和性减弱这些与 HS 结合的生长因子的信号传 导作用[37-38] . 在 GBM 中,敲除 SULF2 会降低多种 RTK 信号通路的活性[39] ,包括 PDGFR?α, IGF1R?β 和 EPHA2 这三条被认为与星形胶质瘤生长和侵袭 有关的通路[26,40-41] . 此外,在相关的星形胶质瘤小鼠 模型中观察到,SULF2 的脱落会导致 PDGFR?α 的活 性降低,并减少肿瘤细胞的增殖,延长宿主的生存时 间[39] . 这些数据表明 SULF2 的表达对 GBM 的进展 十分重要.
文章来源:《航空航天医学杂志》 网址: http://www.hkhtyxzz.cn/zonghexinwen/2020/0819/448.html
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