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科技·前沿 | 近期科研成果扫描(7)
▲图1:降解依鲁替尼耐药的C481突变BTK示意图。A L18I降解C481突变BTK的机制;B 野生型及表达C481T (C/S)突变型BTK蛋白的Hela细胞,L18I处理4天后BTK蛋白量随药物浓度的变化曲线;C 表达C481G (W/A)突变型BTK蛋白的Hela细胞,L18I处理4天后BTK蛋白量随药物浓度的变化曲线;D BTK降解剂的设计示意图E BTK C481S 突变的HBL-1细胞系,L18I处理36h后细胞中pPLCγ-2, PLCγ-2, p-ERK1/2, ERK1/2, p-p38, p38, 以及β-actin蛋白含量随药物浓度的变化曲线。
饶燏课题组通过构建全新骨架的PROTAC小分子,招募E3泛素化连接酶靶向降解BTK蛋白。新构建的BTK蛋白降解剂可以在转染的HeLa细胞中以小于50 nM的药物浓度高效降解多种突变类型(C481S/T/A/G/W)的BTK蛋白。更为重要的是,新策略可以引起突变型DLBCL肿瘤内BTK蛋白水平的降低,从而在体内有效抑制肿瘤的生长,克服肿瘤BTK激酶由于C481位点突变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性。除此之外,本研究还针对BTK蛋白下游信号进行了探索,如PLC-γ2、p38及ERK1/2,明确了新型PROTAC分子作用于BTK蛋白后引起的细胞下游信号的改变,从机制层面上阐述了新策略发挥抗肿瘤效果的原因。
除治疗DLBCL外,新型PROTAC小分子也可以有效抑制MCL(mino及Z138),其效果优于目前临床一线药物依鲁替尼。本研究的另一大亮点是将PROTAC策略与传统小分子抑制剂联用,如copanlisib、dasatinib等,大大提高了PROTAC策略的抗肿瘤效果。
▲图2:L18I药效学研究;A L18I和依鲁替尼对BTK C481S突变型HBL-1细胞的生长抑制活性;B L18I和依鲁替尼对BTK C481S突变过表达型MCL (Mino or Z138)细胞的生长抑制活性;C 与依鲁替尼相比,L18I在BTK C481S突变的小鼠肿瘤(HBL-1)模型中显著抑制肿瘤的生长并对小鼠体重无明显影响;D L18I处理后,小鼠肿瘤组织 C481S突变的BTK蛋白水平。
该工作为基于PROTAC进行抗耐药非霍奇金淋巴瘤的药物研发提供了重要信息,目前该团队研究人员在进一步进行此类新型化合物的开发工作,希望继续提高其代谢稳定性及抗肿瘤效果。
饶燏课题组致力于探究细胞内靶向蛋白质降解技术(proteolysis-targeting chimeras,PROTAC),以及将PROTAC技术转化为临床相关的抗肿瘤活性分子,并于近年来陆续在《细胞研究》《化学通讯》《蛋白质和细胞》《细胞发现》《白血病》等重要期刊中。
清华大学饶燏教授、刘万里教授和北京大学肿瘤医院朱军教授为本论文共同通讯作者。饶燏课题组博士生孙永汇、北京大学肿瘤医院副研究员丁宁以及北京大学肿瘤医院研究员宋玉琴为本文并列第一作者。
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mosquitoes acquire and transmit Zika virus by breeding in contaminated aquatic environments” (伊蚊在寨卡病毒污染的水体中孵化可感染并传播寨卡病毒) 的研究论文。该研究首次发现了埃及伊蚊 (Aedes aegypti) 及白纹伊蚊 (Aedes albopictus) 在病毒污染水体中孵化可直接感染寨卡病毒,并利用动物模型验证了孵化成蚊可有效传播病毒。提出了蚊媒感染寨卡病毒的新途径,为寨卡病毒的防控提供了新的思路。
蚊媒传染病是通过蚊虫叮咬传播给人类及动物宿主的一大类疾病。近年来,多种新发及再发病毒性蚊媒传染病对人类的健康造成了严重的威胁。2015年起,由寨卡病毒导致的寨卡疫情在南美洲暴发,并迅速扩散到40多个国家,引起胎儿小头畸形和格林巴氏综合症,造成上百万人感染。2016年世界卫生组织宣布寨卡病毒的暴发流行已经是全球紧急公共卫生事件。
寨卡病毒的经典传播途径是通过蚊虫叮咬吸血完成的。在这个过程中,蚊子可以通过叮咬吸血从病人的血液中获取病毒,病毒进入到蚊子体内,感染蚊子中肠的上皮细胞,继而扩散并感染蚊子的唾液腺,使蚊子具备携带及传播病毒的能力 (图1)。但是近期流行病学调查显示,寨卡病人病毒血症的水平比较低,仅有102-103 pfu/ml。进一步研究结果表明,野外捕捉的埃及伊蚊或白纹伊蚊在吸食了低剂量的寨卡病毒以后,仅有少量的蚊虫能够获得感染。这说明除了经典传播途径以外,还存在其他的传播途径辅助病毒在人和蚊虫之间快速传播。
▲图1. 寨卡病毒经典传播循环(通过蚊虫叮咬)
之前研究结果显示寨卡感染者的尿液中存在感染性的病毒颗粒,这种现象被称作寨卡病毒尿症 (ZIKV Viruria)。到目前为止,至少有5个寨卡病毒毒株从病人的尿液样品中被分离出来。寨卡病毒尿症可以持续较长时间,之前报道显示在感染者尿液中的病毒载量可以达到10-20 pfu/ml。实际上,一个正常成年人每天可排尿1-2升,带有感染性病毒颗粒的尿液被直接排放到水体环境中。我们知道,蚊子的整个生命周期除了成虫期在空气环境下生存,幼虫期及蛹期均是在水中生活,蚊子的幼虫和蛹可以直接接触到有感染活性的寨卡病毒颗粒 (图2)。
文章来源:《航空航天医学杂志》 网址: http://www.hkhtyxzz.cn/zonghexinwen/2020/0714/378.html