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科技·前沿 | 近期科研成果扫描(6)
基因组及转录组学在过去十多年有了非常丰富的积累,特别是在癌症研究领域,多个国际协作项目对几乎所有主要肿瘤类型进行了非常广泛的多组学研究,产生了丰富的大数据资源。多组学生物大数据的深入挖掘及方法开发是杨雪瑞课题组的重要研究方向,作为成果之一,课题组开发了基于条件互信息概念的数据挖掘流程,用于系统鉴定一系列参与转录调控网络的第三方调控因子。
在此次发表的论文中,课题组聚焦各类肿瘤中高度特异的启动子DNA甲基化组,使用TCGA项目21种癌症中总计7000余例肿瘤组织的基因组、转录组、甲基化组等数据,全面评估了各DNA甲基化位点对转录因子和靶基因之间的调控关系的影响(见下图)。最终结果汇总为21种癌症中DNA甲基化参与的转录调控网络(Methylation-dependent Tranion Regulatory Network,MeTRN),并得到了来源于ENCODE项目的ChIP-seq数据的大规模验证。文章中的分析显示,DNA甲基化参与的转录调控是基因表达过程的核心调控层级之一,许多重要的癌症相关基因强烈依赖于这种调控机制。
▲系统鉴定肿瘤中DNA甲基化参与的转录调控通路
A. 分析算法流程:使用肿瘤队列多组学数据鉴定DNA甲基化对转录调控通路的影响。B. 以膀胱癌(BLCA)为例,不同基因的表达水平可能有高度差异化的调控机制(甲基化参与的转录调控或拷贝数变异调控)。
基因组DNA的甲基化是细胞中最常见的表观遗传修饰之一,在细胞的分化及细胞身份维持中起重要作用,在各类癌症中也发生了大规模的异常,参与许多重要癌症相关基因的表达调控。本论文的工作是对DNA甲基化参与的转录调控过程的首次系统全面的描述,将转录因子与DNA甲基化组的耦合精确到单个CpG位点的尺度。文章的分析显示,甲基化位点及转录因子的耦合能够有效地对癌症病人的预后进行分类预测,提示了DNA甲基化位点及转录因子共同作为预后相关生物标志物的潜力。通过对DNA甲基化位点调控功能的全面普查,这项研究检验了DNA甲基化在不同癌症中参与转录调控网络作用的异同,为后续表观遗传组与转录组的整合研究提供了新的信息资源与理论支持。
本研究由CLS项目博士生刘昱、PTN项目博士生刘阳、硕士生黄荣耀共同完成,杨雪瑞为通讯作者。
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of Bruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of Ibrutinib -resistant Non-Hodgkin lymphomas)。该论文通过构建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解剂,成功高效的降解多种临床相关的突变型BTK蛋白,克服了临床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性。更为重要的是,新策略克服肿瘤耐药的有效性得到了体内实验的验证。
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)属于非受体型酪氨酸蛋白激酶,在B淋巴细胞信号通路(BCR)上游部分发挥着重要作用。作为Tec激酶家族的一员,BTK在B淋巴细胞分化和发育中起到关键作用。除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞,BTK只在造血细胞中有表达。在生物体中,BTK蛋白发挥了非常重要的生理功能。1952年美国儿科专家Ogdon Bruton发现如果在儿童体内缺乏某种抗体,就会导致X-相关血中丙球蛋白贫乏症(XLA),导致复发性的细菌感染和败血症。1993年,导致X-相关血中丙球蛋白贫乏症的基因被最终确认,在人体中,如果基因组中缺乏BTK基因,会导致B细胞数明显下降,并且伴有血清丙种蛋白水平下降。
在活化的外周血B细胞样(activated B-cell-like,ABC样)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,BTK在这类细胞的免疫逃逸中发挥着重要作用。BTK蛋白是首例在发现的在细胞凋亡方面具有双功能条件作用的TEC家族激酶,在B淋巴细胞中能够促进自由基引发的细胞凋亡,但是却能够抑制Fas活化的细胞凋亡。在BCR的通路上,BTK蛋白是受酪氨酸蛋白激酶LYN和脾酪氨酸激酶SYK激活的,当BTK蛋白活化后,即可激活下游蛋白PLC-γ2,然后促进内源性钙离子、甘油二酯(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)的释放,最终激活细胞核因子(NF-κB)的活化,从而抑制B淋巴细胞的凋亡,并且促进癌症的发生。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞恶性肿瘤的一种,仅美国每年新增病例6万余人。弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是NHL中最常见的一种,在美国和英国每年的发病率高达0.08%。套细胞淋巴瘤(MCL)作为NHL的一种,5年生存率小于50%。BTK共价抑制剂依鲁替尼一直是治疗多种非霍奇金淋巴瘤的一线用药,包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。2018年,依鲁替尼的全球销售额是44.5亿美元,比2017年增长39.4%。尽管如此,根据最新的临床数据报道,针对依鲁替尼已经出现了严重的耐药性。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突变为丝氨酸(C481S),使得依鲁替尼的活性下降近500倍,临床数据已经证明这一突变是病人产生对依鲁替尼耐药的根本原因。并且证明,BTK蛋白481位其他突变也会引起依鲁替尼失效。
文章来源:《航空航天医学杂志》 网址: http://www.hkhtyxzz.cn/zonghexinwen/2020/0714/378.html