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科技·前沿 | 近期科研成果扫描(5)
γδ T细胞识别这些膦抗原并不受MHC分子的限制。该领域的前期研究表明乳糜蛋白3A1(BTN3A1)是膦抗原的递呈分子。BTN3A1是一次跨膜蛋白,属于B7相关的分子。膦抗原是如何通过BTN3A1激活γδ T细胞的呢?这是T细胞领域长期一直未能回答的问题。
在过去4年中,张永辉团队系统地研究了γδ T细胞对膦抗原HMBPP的识别模式(图2)。他们通过晶体结构研究发现HMBPP结合在BTN3A1的胞内段,其中HMBPP的焦磷酸头部与蛋白的6个碱性氨基酸存在氢键或盐桥的结合,而其独特的羟基则与BTN3A1胞内段氨基酸H351、Y352形成了2个氢键。这种氢键结合在内源性抗原DMAPP, IPP上是观察不到的。这就从结构生物学上解释了病原体产生的HMBPP为什么比内源的DMAPP、IPP能更好地激活γδ T细胞。
该团队继而通过化学生物学手段、尤其是小分子探针的策略,发现BTN3A1的单体本身并不足以将HMBPP的结合信号传导给γδ T细胞,并推断BTN3A1胞内段可能是以不对称二聚体的模式将HMBPP结合引起的构象变化传递到细胞外。而后续的突变、晶体结构、免疫功能及分子动力学等一系列研究则表明,HMBPP的羟基帮助引发了胞内段氨基酸H351及周围区域构象的变化,而不对称的二聚体能帮助这种变化更有效地通过跨膜区传到细胞外。最后,该团队借助于单细胞原子力显微镜等生物物理手段,发现这种胞外段的构象变化引起了BTN3A1胞外段与γδ T细胞受体结合能力的加倍,从而促进了对γδ T细胞的激活。
▲图2:本研究总结的γδ T细胞对膦抗原HMBPP的识别模式
BTN3A1采取这种罕见的“由内而外”的信号传导模式帮助膦抗原激活了γδ T细胞,这与目前免疫学中传统的T细胞抗原识别模式截然不同。在传统的3种T细胞抗原识别模式中(图3 - I,II,III),抗原都是结合在抗原递呈分子例如MHC的胞外段,从而实现与T细胞受体更有效的结合。因此,该研究帮助完善了T细胞抗原识别的第四种模型(图3 - IV)。
▲图3:T细胞抗原识别模式,前三种都属于αβ T细胞。第四种为γδ T细胞。
该工作于2019年3月19日在线发表在《免疫学》期刊上,它揭示了低碳数的类异戊二烯焦磷酸是如何激活γδ T细胞。而该小组于2018年发表在《细胞》期刊上的工作,发现了高碳数的类异戊二烯焦磷酸GGPP是如何调节αβ T细胞对抗原的识别。张永辉团队这两项研究,从整体上揭示了类异戊二烯焦磷酸这一类特殊的脂类分子对T细胞应答的精妙调控。
需要指出的是,当前免疫治疗虽然取得了重大的突破,但以αβ T细胞为主的CAR-T细胞疗法对实体瘤尚未取得突破,而且很难实现异体的细胞治疗,这极大地限制了其应用空间。而γδ T细胞可用于异体治疗的特质及其在实体瘤乃至一些传染性疾病治疗中的潜力促使国际医药企业在该领域纷纷布局。理解γδ T细胞对肿瘤及病原体的识别机制将有助于发展更好的细胞治疗方案。此外,该领域长期缺乏高质量的小分子帮助γδ T细胞的有效扩增,以及对肿瘤细胞的高效识别。张永辉研究团队关于BTN3A1蛋白的深入研究,为发展基于γδ T细胞治疗的小分子药物提供了非常有效的靶点。
清华大学药学院张永辉研究员是本文的核心通讯作者,张永辉课题组博士生杨云云、李丽平、袁琳洁及周晓英为论文的共同第一作者。此外,湖北大学生科院省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室的郭瑞庭教授参与了研究讨论和晶体数据的分析;美国伊利诺伊大学Eric Oldfield教授参与了研究的讨论及论文撰写。清华大学免疫研究所石彦、刘万里小组也参与了部分研究。
论文链接:
Reports)发表大队列肿瘤多组学数据的深度整合分析工作:癌症特异性转录调控网络对启动子DNA甲基化组的依赖(Dependency of the cancer-specific tranional regulation circuitry on the promoter DNA methylome)。文章使用公开数据库癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的肿瘤多组学数据,采用基于信息论的数据挖掘策略,首次以CpG位点解析度系统阐述了21种主要癌症中启动子区DNA甲基化组在肿瘤基因转录调控网络中的深度参与。
▲文章研究思路概念图
转录因子对其靶基因的调控作用网络是基因表达调控的基本框架。但是,大量的研究表明转录调控并非简单的由转录因子到靶基因的简单二元调控模型。除转录因子外,转录过程中有多种“第三方”调控因子的协同参与,构成对基因转录过程的精密调控机制。已经发现一些长非编码RNA,DNA甲基化、DNA/RNA结合蛋白等均可能扮演该第三方调控因子的角色,但是这些协同调控因子尚未得到系统的鉴定,它们参与转录调控网络的具体机制也没有全面清晰的描述。
文章来源:《航空航天医学杂志》 网址: http://www.hkhtyxzz.cn/zonghexinwen/2020/0714/378.html